什么時候才是除菌過濾工藝驗證的*時間？

經(jīng)常會被問到這樣的問題“什么時候才是驗證除菌過濾工藝的*時間？”像絕大多數(shù)驗證問題一樣，答案是“這取決于實際情況。”對于藥監(jiān)部門來說，只要在報生產(chǎn)前（也即臨床Ⅲ期）的時候?qū)Ⅱ炞C材料交給藥監(jiān)部門即可。但對于藥企來說何時做還需要取決于對工藝的風險評估，每種藥品情況都不一樣，越在藥品研發(fā)的早期(第Ⅰ階段或第Ⅱ階段早期)開始驗證，風險越低。與大規(guī)模生產(chǎn)和上市的藥品相比，臨床試驗的藥品生產(chǎn)面臨附加的挑戰(zhàn)和復雜性，仍需要獲得額外的信息以進一步了解藥品特性。因此，參與臨床試驗的患者具有更高的風險。

FDA和EMA指南(FDA, Guidance for Industry, CGMP for PhaseⅠInvestigational Drug 2008; EU GMP Annex 13 Manufacturing of investigational medicinal product, 2003)提出即使在小規(guī)模生產(chǎn)過程中仍應當嚴格執(zhí)行GMP的要求。臨床試驗藥品的生產(chǎn)工藝驗證，并不需要達到常規(guī)生產(chǎn)所需要的程度，但對于無菌產(chǎn)品其滅菌工藝的驗證標準應當與獲得上市銷售批準的藥品相同。

過濾器作為生產(chǎn)無菌臨床試驗藥物的關鍵性耗材，不應當污染藥物或以其他方式與藥物反應、不得有添加性和吸附。因此除菌過濾應當在早期臨床階段進行確認，以證明它能有效地生產(chǎn)無菌產(chǎn)品以及對產(chǎn)品性質(zhì)沒有不良影響。一般來說，很多藥品生產(chǎn)企業(yè)的生命周期驗證管理流程要求過濾驗證在第Ⅱ期進行。

過濾驗證八大要素

基于風險評估我們可以考慮縮小驗證的范圍，將驗證關注在zui關鍵的方面：

兼容性：證明工藝流體不會影響過濾器的性能?；瘜W兼容性評估是非常重要的，甚至可以從第1 階段開始評估化學兼容性。不相容的液體和過濾器接觸非常有可能導致顆粒或浸出物污染和/或細菌穿透。

細菌截留：依據(jù)ASTM 838-05的標準方法證明過濾器能夠去除細菌

可提取物和浸出物：從定性和定量兩方面確認從過濾器遷移進工藝流體中的化合物，從而分析評估藥品的安全性和質(zhì)量

吸附：確認產(chǎn)品是否會吸附在過濾器上從而影響藥品處方

開始階段，您需要知道哪些參數(shù)：

濾膜類型/過濾器型號

批量大小

過濾器與產(chǎn)品接觸時間

流速或壓力

溫度范圍

過濾器滅菌參數(shù)

產(chǎn)品組分

pH范圍

如果您對除菌過濾驗證有任何疑問，請默克密理博Provantage? 上海驗證實驗室。

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作者：盛萍    默克密理博項目協(xié)調(diào)員